Apa yang kita tahu tentang ubat Rusia pertama untuk coronavirus

2024 Pengarang: Malcolm Clapton | [email protected]. Diubah suai terakhir: 2023-12-17 04:06

Tablet Avivavir dirancang untuk dihantar ke hospital pada bulan Jun.

Ubat Rusia pertama untuk penyakit coronavirus, Avifavir, mendapat kelulusan daripada Kementerian Kesihatan. Pembangun ubat itu berjanji akan menghantar kumpulan pertama ubatnya ke hospital pada 11 Jun. Kami mengetahui dari mana datangnya pil kuning ini, atas prinsip apa ubat itu berfungsi, apakah ujian klinikal yang telah dilaluinya, dan sama ada ia boleh dikatakan dengan pasti bahawa kami mempunyai penawar untuk COVID-19.

Dari mana datangnya

Avifavir ialah nama dagangan untuk ubat Rusia yang dibangunkan oleh Dana Pelaburan Langsung Rusia (RDIF) dan kumpulan syarikat ChemRar. Walau bagaimanapun, bahan aktif ubat itu tidak dicipta di Rusia.

Nama bukan proprietari antarabangsanya ialah favipiravir. Ia dibangunkan oleh pekerja syarikat Jepun Toyama Chemical, anak syarikat perbadanan FUJIFILM Pharmaceuticals.

Mengikut struktur kimianya, favipiravir ialah terbitan 6 ‑ fluoro ‑ 3 ‑ oxo ‑ 3, 4 ‑ dihydropyrazine ‑ 2 ‑ asid karboksilik, atau pyrazinecarboxamide. Semasa pemeriksaan perpustakaan kimia, pekerja Toyama mendapati bahawa bahan ini mungkin mempunyai aktiviti terhadap virus influenza: apabila ia masuk ke dalam sel yang dijangkiti virus, favipiravir bertukar menjadi bentuk diaktifkan yang menghalang aktiviti enzim virus penting, RNA- bergantung kepada RNA polimerase.

Jika RNA polymerase dimatikan, virus influenza kehilangan keupayaan untuk mencetak bahan genetiknya, RNA, dalam sel yang dijangkiti. Akibatnya, pengeluaran virus yang telah memasuki sel terhenti. Inilah keunikan ubat - biasanya ubat antivirus hanya boleh menghalang virus daripada memasuki sel.

RNA-polimerase yang bergantung kepada RNA bukan sahaja terdapat dalam virus influenza, tetapi juga dalam semua virus RNA. Lebih-lebih lagi, domain pemangkin RNA polimerase - ini adalah nama bahagian molekul, terima kasih kepada enzim yang pada dasarnya berfungsi - distrukturkan dengan cara yang sama dalam semua virus RNA. Dan kerana favipiravir mengikat dengan tepat pada domain pemangkin RNA polimerase, orang Jepun mempunyai sebab untuk menganggap bahan ini sebagai agen antivirus spektrum luas.

Pekerja Toyama mendaftarkan favipiravir di bawah nama dagangan Avigan dan mula menyiasat aktiviti ubat yang menjanjikan itu pada virus RNA daripada virus influenza A dan B hingga Ebola. Hasilnya bercampur-campur. Sebagai contoh, dalam kes virus Ebola, ternyata ubat itu berfungsi pada monyet, tetapi apabila digunakan pada manusia, hasilnya tidak begitu mengagumkan. Di satu pihak, kadar kematian dalam 73 pesakit dari Guinea yang menerima favipiravir adalah lebih rendah daripada pesakit yang diuji dengan cara lain. Sebaliknya, perbezaannya tidak begitu hebat - 42.5 peratus berbanding 57.8 peratus - jadi tidak dapat dijamin bahawa ini bukan sekadar artifak pengiraan rawak kerana sampel pesakit adalah sangat kecil. Walau bagaimanapun, kerajaan Guinea telah meluluskan ubat ini sebagai rawatan standard untuk virus Ebola.

Di tanah air dadah, di Jepun, Avigan hanya berjaya pada tahun 2014 - dan hanya terhadap strain baru virus influenza. Avigan belum digunakan terhadap selesema bermusim.

Lebih-lebih lagi, ubat itu telah diluluskan bukan sahaja terhadap selesema "baru", tetapi secara eksklusif untuk situasi apabila ubat antivirus sedia ada tidak berkesan - iaitu, sebagai pilihan terakhir. Selama enam tahun dari saat kelulusan, keadaan seperti itu tidak timbul walaupun sekali, sehingga dalam konteks wabak selesema sebenar, ubat itu tidak pernah digunakan.

Kajian semula terhadap 29 ujian klinikal (4,299 peserta), enam daripadanya adalah ujian fasa 2 dan 3 (sudah menilai keberkesanan ubat), mendapati favipiravir "menunjukkan profil keselamatan yang menggalakkan," dengan 0.4 peratus kesan sampingan yang serius. Walau bagaimanapun, masalah dengan keselamatan dadah masih kekal.

Penyelidik Jepun yang mengkaji prospek menggunakan ubat untuk influenza teruk menekankan bahawa Avigan adalah kontraindikasi pada wanita hamil: ubat itu mempunyai kesan teratogenik dan embriotoksik pada haiwan. Masalah lain yang mungkin termasuk penurunan selera makan, loya, muntah, peningkatan kepekatan asid urik dalam darah (hiperurisemia), dan kerosakan hati.

Favipiravir dan COVID-19

Pada Mac 2020, Zhang Xinmin, pengarah Pusat Pembangunan Bioteknologi Kebangsaan, yang merupakan sebahagian daripada Kementerian Kesihatan China, berkata favipiravir "telah menunjukkan keberkesanan klinikal yang baik terhadap penyakit novel coronavirus (COVID-19)." Menurut sekurang-kurangnya satu kajian terbuka, bukan rawak, 35 pesakit China yang menghidap penyakit coronavirus yang menerima favipiravir (kajian itu tidak menyatakan ubat yang dipersoalkan - Avigan asli atau ubat Cina dengan bahan aktif yang sama) pulih lebih cepat dan mengalami kurang daripada komplikasi daripada 45 pesakit yang dirawat dengan ubat lain (lopinavir dan ritonavir).

Keberkesanan ubat terhadap COVID-19 kini sedang dinilai dalam ujian klinikal di Jepun. Pada 9 April, FUJIFILM mengumumkan permulaan fasa kedua ujian klinikal Avigan, yang akan berlangsung di Amerika Syarikat, yang akan melibatkan 50 pesakit dengan penyakit coronavirus. Menurut beberapa data asing, pada April-Mei, favipiravir telah diuji dalam 16 lagi ujian klinikal, tetapi tidak ada satu pun percubaan klinikal lengkap yang akan menunjukkan bahawa favipiravir atau Avigan berkesan terhadap penyakit coronavirus.

dadah Rusia

Mana-mana ubat terdiri daripada bahan aktif dan pengisi (bentuk dos siap). Ubat antivirus Rusia mengandungi bahan aktif yang sama seperti ubat Jepun - iaitu, 200 miligram favipiravir setiap tablet. Seperti dalam perbualan dengan "N + 1" yang ditunjukkan oleh wakil Dana Pelaburan Langsung Rusia Arseniy Palagin, pengisi ubat Rusia adalah miliknya. Arahan mengatakan bahawa eksipien termasuk selulosa mikrokristalin, natrium croscarmellose, silikon dioksida koloid, magnesium stearat dan povidone K-30. Tempoh perlindungan paten untuk Avigan Jepun asal telah tamat tempoh pada 2019, jadi ubat itu boleh dianggap sebagai generik yang dihasilkan secara sah.

Ujian klinikal Rusia Avifavir juga belum selesai. Selesai hanya peringkat pertama dan kedua kajian rawak berbilang pusat, mengesahkan lawan bicara "N + 1" daripada RDIF. Peringkat pertama melibatkan 60 orang - 20 daripadanya dimasukkan ke dalam kumpulan kawalan, yang dirawat dengan kaedah standard. Data mengenai komposisi umur dan keterukan keadaan subjek tidak didedahkan.

Inilah yang dilaporkan oleh pembangun sendiri tentang keputusan ujian ini:

• kesan sampingan baru sebagai tambahan kepada yang direkodkan oleh Jepun bertahun-tahun yang lalu, mereka tidak mendedahkan;
• selepas empat hari rawatan, 65 peratus orang dalam kumpulan eksperimen diuji negatif untuk coronavirus (dalam kumpulan kawalan, kes sedemikian adalah kira-kira 30 peratus);
• selepas tiga hari, 68 peratus orang daripada kumpulan eksperimen kembali ke suhu normal (dalam kawalan ia berlaku pada hari keenam).

Kementerian Kesihatan meluluskan permulaan fasa ketiga percubaan Avifavir pada 1 Mei 2020. Pada peringkat ini, menurut data di laman web Daftar Ubat Negeri, seramai 390 orang perlu mengambil bahagian. Data yang sama menunjukkan bahawa favipiravir sedang diuji oleh dua lagi syarikat Rusia: Teknologi Dadah (sebahagian daripada kumpulan R-Pharm) dan Dipromosikan. Kedua-dua syarikat mula menguji pada akhir Mei.

Walaupun percubaan belum selesai dan hanya data separa tentang keberkesanan yang diketahui, Kementerian Kesihatan membenarkan pendaftaran ubat lebih awal daripada jadual - mengikut prosedur dipercepat yang diterima pakai di bawah dekri kerajaan RF pada 3 April 2020 No. 441 Dekri ini menyatakan bahawa "pengurangan dalam jumlah peperiksaan" dibenarkan "dalam keadaan ancaman kemunculan dan penghapusan kecemasan ".

Jadi pengeluar sudah berjanji untuk membawa kumpulan pertama tablet ke hospital menjelang akhir minggu depan.

Arahan untuk ubat itu mengatakan bahawa ia "disediakan berdasarkan jumlah data klinikal yang terhad mengenai penggunaan ubat dan akan ditambah apabila data baharu tersedia." Walau bagaimanapun, kontraindikasi telah dikenalpasti. Seperti dalam kes Avigan Jepun, ini merancang kehamilan, kehamilan dan tempoh penyusuan - generik juga berpotensi teratogenik. Pesakit gout dan hiperurisemia harus menggunakan ubat dengan berhati-hati. Di samping itu, senarai kontraindikasi kepada ubat generik Rusia ditambah dengan hipersensitiviti kepada bahan aktif, umur sehingga 18 tahun, kegagalan hepatik dan buah pinggang yang teruk.

Ubat tidak akan dihantar ke farmasi: mengikut arahan, ubat itu hanya boleh digunakan di hospital.

Apa hujung pangkalnya

Avifavir ialah ubat generik Favipiravir, yang mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza dan sedang menjalani ujian klinikal di Rusia dan di luar negara.

Keputusan ujian klinikal pertengahan menunjukkan bahawa ubat itu menjanjikan: adalah mungkin untuk menentukan kesan terapeutik, berdasarkan kenyataan pemaju, pada sampel kecil yang mereka berjaya mengujinya. Tetapi sehingga ujian klinikal selesai dan keputusannya diterbitkan dalam jurnal antarabangsa yang disemak rakan sebaya, kami tidak dapat memastikan sepenuhnya bahawa Avifavir benar-benar membantu melawan penyakit coronavirus. Perkhidmatan akhbar ChemRar, pembangun ubat itu, tidak menjawab soalan N + 1 pada masa penerbitan teks ini.

Kini kami tidak mempunyai ubat yang sengaja dan berkesan bertindak terhadap virus SARS ‑ CoV ‑ 2. Semua pemohon untuk gelaran ini sekarang adalah bahan yang diketahui sebelum kemunculan coronavirus baharu, yang dalam ujian klinikal (yang baru bermula) secara konsisten menunjukkan beberapa jenis kesan positif dengan beberapa batasan. Terdapat dua daripada mereka sekarang.

Yang pertama ialah Remdesivir, yang melanda muka depan pada bulan Mei, ubat yang sebelum wabak COVID-19 bertujuan untuk merawat satu lagi jangkitan coronavirus, Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS). Pengawal selia Amerika meluluskan penggunaan klinikal Remdesivir tanpa menunggu penamatan rasmi ujian ubat - kehadiran kesan yang stabil dalam data penyelidikan awal meyakinkan pegawai perubatan. Keadaan ini dibandingkan dengan pendaftaran awal AZT, ubat HIV pertama.

Pada masa yang sama, Remdesivir tidak pernah mendakwa status "peluru perak": ujian menunjukkan bahawa orang yang mengalami gejala teruk - yang memerlukan pengudaraan buatan paru-paru, ia tidak dapat membantu, dan bagi mereka yang mengalami gejala yang lebih ringan, ia mengurangkan masa sakit selama empat hari. Banyak kesan lain - contohnya, pengurangan kematian penyakit berbanding ubat lain - tidak ditunjukkan dengan kepentingan statistik dalam ujian ini. Sampel ujian Remdesivir, yang dilaporkan pada akhir Mei oleh New England Journal of Medicine, adalah 1,059 orang.

Elena Verbitskaya Ketua Jabatan Statistik Bioperubatan Universiti Perubatan Negeri St Petersburg dinamakan sempena Ahli Akademik I. P. Pavlov.

60 subjek - adakah itu banyak atau sedikit?

Bilangan subjek yang diperlukan untuk menguji keberkesanan ubat dikira menggunakan formula khas yang mengambil kira banyak pembolehubah: contohnya, ciri-ciri penunjuk yang sepatutnya diambil kira, penyebarannya, tahap sisihan daripada penunjuk kumpulan kawalan, yang akan dianggap penting secara klinikal.

Penunjuk diberikan yang akan diambil kira semasa ujian. Yang utama adalah, sebagai peraturan, kematian. Dalam kes jangkitan pernafasan, penunjuk integral digunakan, yang mengambil kira, sebagai contoh, bilangan hari dengan demam, masa dalam rawatan rapi atau unit rawatan rapi, pada pengudaraan mekanikal, dan batuk. Kesemuanya ditukar menjadi mata mengikut formula tertentu, dan kemudian mata kumpulan eksperimen dibandingkan dengan mata kumpulan kawalan.

Untuk beberapa kajian, 20 subjek sudah memadai. Bagi sesetengah orang, 2,000 tidak mencukupi.

Percubaan perintis kumpulan kecil boleh dijalankan sebelum ujian klinikal. Ia bukan sesuatu yang luar biasa untuk keadaan apabila kesan yang terdapat pada sekumpulan beberapa dozen orang kemudiannya "terhakis" dalam kumpulan besar.

Favipiravir, seperti Remdesivir, pada asalnya tidak dibangunkan sebagai ubat khusus terhadap coronavirus baharu. Dadah bertahun-tahun yang lalu - sehinggakan paten untuknya telah pun tamat tempoh - telah disesuaikan untuk rawatan influenza (virus baru, bukan penyakit bermusim) dan diuji terhadap virus Ebola dan Zika.

Ya, penyelidik Rusia nampaknya telah berjaya menangkap kesan penggunaannya dalam rawatan COVID-19 - tetapi setakat ini pada sampel kecil 60 orang, tidak ada maklumat terperinci mengenai kaedah pemilihan dan komposisi yang mana.

Jadi kami seolah-olah mempunyai pil. Dan untuk memastikan bahawa ini benar-benar ubat, anda perlu menunggu sedikit lagi.

Koronavirus. Bilangan yang dijangkiti:

243 093 598

di dunia

8 131 164

di Rusia Lihat peta